La médecine est en constante évolution. A l’heure où la compréhension des mécanismes du cancer progresse, de nombreux traitements innovants se développent de façon personnalisée. Une stratégie prometteuse pour le traitement en oncologie est la théranostique : combinaison du potentiel thérapeutique et diagnostique en un produit. Le but est de délivrer des actifs thérapeutiques de manière ciblée, limitant ainsi les effets toxiques secondaires, et en même temps de pouvoir mesurer l’efficacité du traitement (délivrance de dose, diminution des tumeurs) à l’aide de techniques non invasives pour le patient. 

 

Les premiers exemples de combinaison entre diagnostic et thérapeutique remontent à plus de 75 ans, avec l’utilisation d’iode 131 radioactif (131I), pour le traitement de l’adénocarcinome métastatique de la thyroïde. Depuis, de nombreux produits sont au stade de la recherche, du développement, ou déjà commercialisés, notamment des nanoparticules ou des biotechnologies, comme des anticorps ou des peptides.

 

Des traitements à base de nanoparticules (1 à 100 nm) sont appelés des nanomédecines. Les nanoparticules montrent un potentiel de fortes interactions avec des biomolécules tels que des enzymes, récepteurs, anticorps, à la surface et à l’intérieur des cellules. Par modification chimique, il est possible de greffer à leur surface des fonctions (anticorps, peptides…) pour la détection en imagerie médicale et le traitement sélectif. Ainsi, les nanoparticules fonctionnalisées reconnaissent et se fixent aux cellules ciblées, et les agents thérapeutiques liés sont internalisés dans la cellule avant d’être libérés.

La plupart des nanoparticules à l’étude sont conjuguées à des actifs existants, dans le but d’améliorer les propriétés pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques des formulations classiques. Les nanomédecines actuellement approuvées par la FDA sont entre autres des matériaux à base de polymères, liposomes, micelles, protéines, nanocristaux et nanoparticules métalliques. Les domaines d’applications sont divers : immunodéficience, maladie de Crohn, sclérose multiple, cancer de la prostate, acromégalie, cancer du pancréas.... De nombreux produits sont encore en phase de tests cliniques.

A l’aide d’un stimulus non invasif comme l’infrarouge, un champ magnétique, des radiofréquences, les nanoparticules métalliques pourraient également être un substitut à la chimiothérapie, en utilisant leur potentiel de réponse en thérapie photothermique (PTT) ou photodynamique (PDT), c’est-à-dire tuer les cellules cancéreuses par la chaleur. Cependant, les usages en PDT n’ont pour l’instant pas été acceptés en essai clinique.

Pour les nanomédecines, il est particulièrement important d’avoir une bonne compréhension des paramètres physico-chimiques du matériau, de s’assurer de la reproductibilité et de la processabilité pour la production. En effet, la transposition de l’échelle laboratoire à une synthèse à plus grande échelle expose les limites pour le développement des nanomédecines. Qu’il s’agisse d’une stratégie de synthèse top-down ou bottom-up : il est difficile d’allier l’assurance de la reproductibilité de la structure d’un nanomatériau avec un fort rendement.

 

Les biotechnologies sont aussi à l’honneur pour la théranostique. Les anticorps  présentent l’avantage de se fixer spécifiquement à la surface des cellules, avec un faible risque toxique. Le développement de peptides permet aussi de cibler des cellules de manière spécifique. Ces agents peuvent être administrés non conjugués, ou conjugués avec des fonctions cytotoxiques, comme des radionucléides ou des toxines.

Les principales limites de l’utilisation des anticorps résident dans la spécificité des patients : la réponse à un anticorps doit être existante et suffisante pour permettre un bon ciblage, or chaque patient peut avoir un niveau de réponse différent à un anticorps donné. La sélection du couple patient-traitement repose donc sur une analyse préalable pour vérifier la réponse aux anticorps, par Cytométrie de flux ou test ELISA par exemple. Une fois la réponse assurée, plusieurs méthodes de diagnostic existent : l’immunohistochimie (biopsie), analyse hématologique (prise de sang), tomographie par émission monophotonique (SPECT) ou tomographie par émission de positrons (PET).   A ce jour, plusieurs anticorps monoclonaux pour le traitement du cancer ont été approuvés par la FDA, dont le premier fut le Rituximab, pour le traitement du lymphome non hodgkinien. Les indications actuelles sont également variées, avec entre autres cancer du sein, carcinome gastrique, cancer colorectal, cancer du poumon.

 

Avec l’utilisation d’anticorps, les challenges sont fortement liés à la sélection du patient, et à la recherche de moyens pour améliorer le signal de réponse. La formulation, l’analyse et l’amélioration du contraste sont donc des domaines clés pour le développement de ces biotechnologies hautement spécifiques. Qu’il s’agisse d’anticorps ou de peptides, l’utilisation de fonctions cytotoxiques ou radio-isotopes, généralement peu stables, présente également des limites quant à la stabilité du produit théranostique. En particulier pour les produits comprenant des radio-isotopes (les radiopharmaceutiques), la fabrication doit ainsi tenir compte de la date d’administration au patient, de par le phénomène naturel de décroissance radioactive. Par exemple, la demi-vie du Lutétium 177 (177Lu) est d’environ 7 jours, celle de l’Yttrium 90 (90Y) est d’environ 3 jours, celle du technétium 99 métastable (99mTc) est de 6 heures, pour le Fluor 18 (18F) elle est de 110 minutes, quant au Gallium 68 (68Ga), elle est de 68 minutes.

 

Le processus d’approbation de traitements en théranostique chez l’humain est essentiellement le même que pour tout autre traitement médicamenteux, estimé entre 10-15 ans, pour un coût comparable. Un large panel de traitements est déjà approuvé et commercialisé, dont quelques exemples Trastuzumab pour le cancer de sein, Cetuximal pour le cancer colorectal, Octreoscan™ pour les tumeurs neuroendocrines…

 

Les défis de l’oncologie sont multiples. Le diagnostic et la thérapeutique évoluent rapidement, avec une approche de plus en plus précise et personnalisée. Nul doute que l’innovation nécessitera de plus en plus la collaboration rapprochée des compétences et acteurs de tous les domaines : depuis la découverte en chimie et physico-chimie, à la formulation, l’analytique, la biologie, les dispositifs médicaux, jusqu’à l’industrialisation et la distribution jusqu’au patient.

 

EFOR accompagne aujourd’hui les industriels de la Santé tournés vers l’innovation pour le bien-être des patients, grâce à l’expertise, la complémentarité de nos équipes, et la volonté de chacun de nos consultants à contribuer des sujets pointus.